Diskuze Více vlasů.cz » Konzervativní léčba padání vlasů »

Klinické studie finasteridu a dutasteridu

Autor	Klinické studie finasteridu a dutasteridu
Hanz profil	adr \| Zasláno: 30. 7. 2005 14:20:36 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU PROPECIA (R) 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje: finasteridum 1 mg. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Žlutohnědé osmihranné potahované oboustranně vypouklé tablety, na jedné straně vyraženo P, na druhé straně vyraženo po obvodu tablety PROPECIA. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Časná stadia androgenní alopecie u mužů. PROPECIA stabilizuje proces androgenní alopecie u mužů ve věku 18-41 let. Účinnost na bitemporální úbytek vlasů a konečné stadium ztrátu vlasů nebyla hodnocena. 4.2. Dávkování a způsob podání Jedna 1 mg tableta denně s jídlem nebo bez něj. Není známo, že by zvýšení dávky vedlo ke zlepšení účinnosti. Účinnost a trvání léčby by měly být pravidelně hodnoceny ošetřujícím lékařem. Obvykle je zapotřebí 3 až 6 měsíců léčby přípravkem 1x denně, než bude možné očekávat stabilizaci úbytku vlasů. K udržení účinku se nesmí léčba přerušovat. Po vysazení léčby začne účinek ustupovat během 6 měsíců a k návratu do původního stavu dojde během 9 až 12 měsíců. Při renální insuficienci není třeba dávkování upravovat. 4.3. Kontraindikace Přípravek je kontraindikován u žen (viz 4.6 Těhotenství a kojení). Hypersenzitivita na finasterid nebo jakékoli pomocné látky. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek PROPECIA nesmí být podáván dětem. V klinických studiích s přípravkem PROPECIA u mužů ve věku 18-41 let byla průměrná hodnota sérového antigenu specifického pro prostatu (PSA) po 12 měsících léčby snížena z 0,7 ng/ml na 0,5 ng/ml. Před hodnocením výsledku tohoto testu musí být zváženo zdvojnásobení hodnoty PSA u mužů, kteří užívají přípravek PROPECIA. Dlouhodobé údaje o plodnosti u člověka nejsou k dispozici a konkrétní studie s muži se sníženou plodností nebyly provedeny. Studie provedené se třemi živočišnými druhy, u nichž byly použity vysoké dávky finasteridu, však neprokázaly závažné negativní účinky na plodnost. Navíc byla u mužů s genetickou deficiencí 5alfa-reduktázy typu 2, kteří trpí celoživotní inhibicí tvorby DHT, popsána normální spermatogeneze a zdravé potomstvo (viz 5.1 Farmakodynamické vlastnosti a 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Vliv jaterní nedostatečnosti na farmakokinetiku finasteridu zatím nebyl hodnocen. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami jako nesnášenlivost galaktózy, Lappova laktázová deficience nebo malabsorpce glukózy-galaktózy nesmí tento přípravek užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Finasterid je primárně metabolizován přes, ale neovlivňuje metabolizmus spojený s cytochromem P450, systémem 3A4. I když se předpokládá, že je riziko ovlivnění farmakokinetiky jiných léků finasteridem malé, je možné, že inhibitory a induktory cytochromu P450 3A4 budou mít na plazmatické koncentrace finasteridu vliv. Pokud se však vychází ze zjištěných hodnot bezpečnosti, není pravděpodobné, že by případné zvýšení plazmatických koncentrací v důsledku současného podávání těchto inhibitorů mělo nějaký klinický význam. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství: Přípravek PROPECIA je kontraindikován u žen kvůli riziku otěhotnění. Kvůli schopnosti finasterid inhibovat konverzi testosteronu na dihydrotestosteron (DHT), může PROPECIA vyvolat u fétů mužského pohlaví abnormality na zevních genitáliích, pokud se je podán těhotným ženám (viz 6.6 Návod k použití přípravku a zacházení s ním). Kojení: Není známo, zda finasterid prochází do mateřského mléka. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou známy informace, které by naznačovaly, že PROPECIA ovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky byly obvykle přechodné během léčby nebo vymizely po jejím ukončení. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích Méně časté Genitourinární: Erektilní dysfunkce, porucha ejakulace 1/100-1/1000* (včetně sníženého obsahu ejakulátu). Jiné: Snížené libido. *Incidence je uváděna jako rozdíl od placeba ve 12. měsíci klinických studií. Nežádoucí účinky na funkci pohlavních orgánů v souvislosti s užíváním léku se vyskytovaly častěji u mužů léčených finasteridem než u těch, kteří dostávali placebo, přičemž frekvence v prvních 12 měsících dosahovala 3,8% vs 2,1% (v uvedeném pořadí). Incidence těchto účinků v následujících čtyřech letech klesla u mužů léčených finasteridem na 0,6%. Přibližně 1% mužů v obou léčebných skupinách léčbu v důsledku nežádoucích účinků na funkci pohlavních orgánů v prvních 12 měsících ukončilo a incidence těchto účinků se poté snížila. Kromě nežádoucích účinků uváděných v klinických studiích byly při užívání léku po jeho uvedení na trh popsány následující účinky. Další nežádoucí účinky uváděné při užívání léku po jeho uvedení na trh Vzácné Organismus jako celek: Reakce přecitlivělosti včetně <1/1000 vyrážky, pruritu, urtikárie a otoků rtů a obličeje; zvýšené citlivosti a zvětšení prsů. Genitourinární: Bolest varlat. 4.9. Předávkování Jednotlivé dávky finasteridu do 400 mg a opakované dávky finasteridu do 80 mg/den po dobu 3 měsíců nevyvolaly v klinických studiích žádné nežádoucí účinky závislé na dávce. Pro předávkování přípravkem PROPECIA není doporučena žádná specifická terapie. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti ATC kód: D11AX10 Finasterid je 4-azasteroid, který inhibuje lidskou 5-alfa-reduktázu Typu 2 (přítomnou ve vlasových folikulech) s více než 100násobnou selektivitou než k lidské 5-alfa-reduktáze typu 1 a blokuje konverzi testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). U mužů, trpících mužským typem vypadávání vlasů, obsahuje plešatá část hlavy zmenšené vlasové folikuly a zvýšené množství DHT. Finasterid inhibuje proces zmenšování vlasových folikulů, který vede k reverzibilní plešatosti. Studie u mužů: Účinnost přípravku PROPECIA byla prokázána ve třech studiích s 1879 muži ve věku 18 až 41 let s mírnou až středně těžkou, ne však úplnou ztrátou vlasů v oblasti temene a čela/střední části hlavy. V těchto studiích byl růst vlasů hodnocen pomocí čtyř samostatných kritérií zahrnujících počítání vlasů, hodnocení fotografií hlavy panelem odborníků, složeným z dermatologů, hodnocení ošetřujícím lékařem a samotným pacientem. Ve dvou studiích mužů s vypadáváním vlasů na temeni pokračovala léčba přípravkem PROPECIA po dobu 5 let; během této doby došlo u pacientů ke zlepšení ve srovnání s výchozím stavem a léčbou placebem po 3 až 6 měsících. I když byly hodnoty zlepšení vlasové pokrývky ve srovnání s výchozí hodnotou největší u mužů po 2 letech léčby přípravkem PROPECIA a potom se postupně snižovaly (např. zvýšení počtu o 88 vlasů reprezentuje po 2 letech zarostlou oblast o ploše 5,1 cm2 a zvýšení počtu vlasů o 38 po 5 letech), vypadávání vlasů se ve placebové skupině ve srovnání s výchozím vyšetřením postupně zhoršovalo (snížení počtu o 50 vlasů po 2 letech a o 239 vlasů po 5 letech). Proto, i když zlepšení ve srovnání s výchozí hodnotou u mužů léčených přípravkem PROPECIA po 2 letech dále nepokračovalo, rozdíl mezi léčebnými skupinami se po celou 5letou dobu studií dále zvětšoval. Léčba přípravkem PROPECIA po dobu 5 let vedla ke stabilizaci vypadávání vlasů - na základě fotografického hodnocení u 90% mužů a na základě hodnocení ošetřujícím lékařem u 93% mužů. Kromě toho byl u mužů léčených přípravkem PROPECIA uváděn zvýšený růst vlasů v 65% případů na základě počítání vlasů, v 48% případů na základě fotografického hodnocení a v 77% případů na základě hodnocení ošetřujícím lékařem. Naproti tomu ve skupině s placebem bylo pozorováno postupné vypadávání u 100% mužů na základě počítání vlasů, u 75% mužů na základě fotografického hodnocení a u 38% mužů na základě hodnocení ošetřujícím lékařem. Kromě toho hodnocení samotným pacientem během 5 let léčby přípravkem PROPECIA (viz tabulka níže) prokázalo významně zvýšenou hustotu vlasů, snížené vypadávání vlasů, a zlepšení vzhledu vlasů. Procento pacientů vykazujících zlepšení (hodnoceno podle každého ze 4 uvedených kritérií) První rok+ Druhý rok++ Pátý rok++ PROPECIA placebo PROPECIA placebo PROPECIA Placebo Počet vlasů (N=679) (N=672) (N=433) (N=47) (N=219) (N=15) 86 42 83 28 65 0 Celkové hodnocení(N=720) (N=709) (N=508) (N=55) (N=279) (N=16) podle fotografie 48 7 66 7 48 6 Hodnocení hodnotícím (N=748) (N=747) (N=535) (N=60) (N=271) (N=13) lékařem 65 37 80 47 77 15 Hodnocení samotným pacientem: (N=750) (N=747) (N=535) (N=60) (N=284) (N=15) celková 39 22 51 25 63 20 spokojenost s vzhledem své vlasové pokrývky +Randomizace 1:1 PROPECIA k placebu ++Randomizace 9:1 PROPECIA k placebu V 12měsíční studii u mužů s vypadávání vlasů v oblasti nad čelem a na vrcholu hlavy se vlasy počítaly na reprezentativní ploše o velikosti 1 cm2 (přibližně 1/5 velikosti plochy použité jako vzorek ve studiích růstu vlasů v oblasti vertexu). Počty vlasů, korigované na plochu 5,1 cm2, se ve srovnání s výchozím stavem zvýšily o 49 vlasů (5%) a ve srovnání s placebem o 59 vlasů (6%). Tato studie také prokázala statisticky významné zlepšení v subjektivním hodnocení samotným pacientem, hodnocení hodnotícím lékařem a hodnocením fotografií hlavy skupinou odborníků (dermatologů). Dvě studie trvající 12 a 24 týdnů ukázaly, že dávka pětkrát vyšší než doporučená dávka (finasterid 5 mg denně) vedla ve srovnání s placebem k průměrnému zmenšení objemu ejakulátu přibližně o 0,5 ml (-25%). Toto zmenšení bylo po ukončení léčby reverzibilní. Ve studii trvající 48 týdnů vedl finasterid v dávkování 1 mg denně k průměrnému zmenšení objemu ejakulátu o 0,3 ml (-11%) na rozdíl od zmenšení objemu o 0,2 ml (-8%) při podávání placeba. Nebyl pozorován žádný vliv na počet spermií, jejich motilitu ani morfologii. Dlouhodobější údaje nejsou k dispozici. Nebylo možno provést klinické studie, které by přímo prokázaly případné negativní účinky na plodnost. Takové účinky se však považují za velmi nepravděpodobné (viz též 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Studie u žen: Absence účinnosti byla prokázána u postmenopauzálních žen s androgenní alopecií, které byly léčeny finasteridem 1 mg po dobu 12 měsíců.
Hanz profil	adr \| Zasláno: 30. 7. 2005 14:22:22 5.2. Farmakokinetické vlastnosti finasteridu Biologická dostupnost: Perorální biologická dostupnost finasteridu je přibližně 80% a jídlo na ni nemá vliv. Maximální plazmatické koncentrace finasteridu jsou dosaženy přibližně 2 hodiny po podání dávky a vstřebávání je ukončeno po 6 až 8 hodinách. Distribuce: Látka se váže na bílkoviny asi z 93%. Distribuční objem je přibližně 76 litrů (44-96 l). Za ustáleného stavu po dávkování 1 mg/den dosahuje finasterid průměrné plazmatické koncentrace 9,2 ng/ml za 1-2 hodiny po podání; AUC (0 - 24 hod) byla 53 ng x hod/ml. Finasterid byl zjištěn v mozkomíšním moku, ale látka se pravděpodobně v mozkomíšním moku přednostně nekoncentruje. Velmi malé množství finasteridu bylo také detekováno ve spermatu. Studie u makaků prokázaly, že toto množství není považováno za rizikové pro vývoj samčího plodu (viz 4.6 Těhotenství a laktace a 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Biotransformace: Finasterid se primárně metabolizuje pomocí systémem 3A4 cytochromu P450. U člověka byly po perorálním podání 14C-finasteridu zjištěny dva metabolity, které se na celkovém inhibičním účinku finasteridu na 5-alfa-reduktázu podílejí pouze malou měrou. Eliminace: Po perorálním podání 14C-finasteridu člověku se vyloučilo přibližně 39% (32-46 %) z původně podané dávky močí ve formě metabolitů a 57% (51-64%) celkového množství se vyloučilo stolicí. Plazmatická clearance je přibližně 165 ml/min (70-279 ml/min). Eliminace finasteridu se poněkud snižuje s přibývajícím věkem. Biologický poločas eliminace je u mužů ve věku 18-60 let přibližně 5-6 hodin (3-14 hodin) (u mužů starších než 70 let 8 hodin (6-15 hodin)). Toto zjištění nemá klinický význam, a proto není snížení dávkování ve vyšším věku opodstatněné. Jaterní insuficience: Účinek jaterní insuficience na farmakokinetiku finasteridu nebyl zkoumán. Renální insuficience: U pacientů s chronickou renální insuficiencí, s hodnotou clearance kreatininu v rozmezí 9-55 ml/min, byly hodnoty plochy pod křivkou, maximální plazmatické koncentrace, poločasu a vazby finasteridu na proteiny po jednorázové dávce 14C-finasteridu podobné hodnotám naměřeným u zdravých dobrovolníků. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Mutagenita/kancerogenita Studie genotoxicity a kancerogenity neprokázaly žádné nebezpečí pro člověka. Vliv na poruchy reprodukce včetně plodnosti. Účinky na vývoj embryí a plodů byly studovány u potkanů králíků a makaků. U potkanů, kteří dostali dávky 5-5000krát vyšší než je klinická dávka, byl u mužských plodů pozorován výskyt hypospadie v závislosti na dávce. U makaků vedlo perorální podávání dávek 2 mg/kg/den také k abnormalitám zevního pohlavního ústrojí. Intravenózní dávky ve výši až 800 ng/den podané makakům nevyvolávaly u mužských plodů žádné účinky. Uvedená dávka je minimálně 750násobkem nejvyšší odhadované expozice gravidních žen finasteridu v semeni mužů užívajících dávku 1 mg/den (viz 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Ve studii s králíky nebyly plody během období kritického pro vývoj genitálií finasteridu vystaveny. Ani objem ejakulátu, počet spermií, ani plodnost nebyly ovlivněny u králíků po podávání dávky 80 mg/kg/den, což je dávka, při níž byl v jiných studiích prokázán výrazný účinek na snížení hmotnosti přídatných pohlavních žláz. U potkanů, které po dobu 6 a 12 týdnů dostávaly dávku 80 mg/kg/den (přibl. 500násobek expozice v klinické praxi), nebyl pozorován žádný vliv na plodnost. Po léčbě v délce 24-30 týdnů byl pozorován jistý pokles plodnosti a výrazné snížení hmotnosti prostaty a semenných váčků. Všechny změny byly po 6 týdnech reverzibilní. Ukázalo se, že snížení plodnosti je důsledkem poruchy tvorby seminální zátky, což je účinek bez jakéhokoli významu u mužů. Vývin novorozenců a jejich reprodukční schopnost v době pohlavní zralosti nebyly ovlivněny. Po oplodnění samiček potkanů epididymálními spermiemi potkaních samečků, kteří dostávali po dobu 36 týdnů dávku 80 mg/kg/den, nebyl pozorován žádný účinek na parametry plodnosti. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, sodná sůl dokusátu, magnesium-stearát. Potah: Mastek, hydroxypropylmethylcelulosa 2910/6, hyprolosa, oxid titaničitý (barvivo E171), žlutý oxid železitý a červený oxid železitý (barvivo E172). 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Při teplotě 15-30 st. C, v původním vnitřním obalu. 6.5. Druh obalu a velikost balení Al/Al blistr, příbalová informace v jazyce českém, papírová skládačka. Velikost balení: 28 potahovaných tablet. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) S rozdrcenými nebo rozlomenými tabletami přípravku PROPECIA nesmí manipulovat ženy, které jsou, nebo by případně mohly být gravidní, protože by mohlo dojít k možnosti vstřebání finasteridu s následným potenciálním rizikem pro plod mužského pohlaví (viz 4.6 Těhotenství a kojení). Tablety PROPECIA jsou potahované a za normálních okolností, pokud nejsou rozlomeny nebo rozdrceny, zabrání kontaktu s léčivou látkou. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merck Sharp and Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN HAARLEM Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/244/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 21.4.1999 10. DATUM REVIZE TEXTU 30.4.2004 (č.j. 5417/04) //2004/04/30/V
Hanz profil	adr \| Zasláno: 30. 7. 2005 14:24:07 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AVODART 0,5 mg 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg. Pomocné látky viz 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Měkké tobolky. Matné, žluté, podlouhlé, měkké želatinové tobolky, na jedné straně vytištěno červeným inkoustem GX CE2. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutickéá indikace Terapie středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP). Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými příznaky BHP. Pro informace o účincích léčiva a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích nahlédněte, prosím, do bodu 5.1. Farmakodynamické vlastnosti "klinické studie". 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělí (včetně seniorů): Doporučené dávkování přípravku Avodart je jedna tobolka (0,5 mg) perorálně jednou denně. Tobolky se mají polykat celé a lze je užívat s jídlem i nalačno. I když určité zlepšení může být pozorováno i v počáteční fázi, může trvat až 6 měsíců, než se dosáhne léčebné odezvy. U seniorů není nutno upravovat dávku. Renální dysfunkce Vliv renální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Úprava dávkování u pacientů s renální dysfunkcí se nepředpokládá (viz 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). Hepatální dysfunkce Vliv hepatální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován, a proto je u pacientů s mírnou až středně těžkou hepatální dysfunkcí nutná obezřetnost (viz 4.4. Zvláštní upozornění a 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). U pacientů s těžkou hepatální dysfunkcí je dutasterid kontraindikován (viz bod 4.3. Kontraindikace). 4.3. Kontraindikace Avodart je kontraindikován u žen, dětí a mladistvých (viz 4.6. Těhotenství a kojení). Avodart je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na dutasterid, na jiné inhibitory 5alfa-reduktázy nebo na kteroukoli pomocnou látku. Avodart je kontraindikován u pacientů s těžkou hepatální dysfunkcí. 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití U pacientů s BHP je před zahájením terapie přípravkem Avodart a pak pravidelně v jejím průběhu nutno provádět digitální rektální vyšetření a ostatní vyšetření na rakovinu prostaty. Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit styku žen, dětí a mladistvých s prosakujícími tobolkami (viz 4.6. Těhotenství a kojení). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem. Dutasterid nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při použití dutasteridu u pacientů s mírnou až středně těžkou hepatální dysfunkcí je nutná obezřetnost (viz 4.2. Dávkování a způsob podání, 4.3. Kontraindikace a 5.2. Farmakokinetické vlastnosti). Významnou součástí průkazu rakoviny prostaty je koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Obecně celková koncentrace PSA v séru vyšší než 4 ng/ml (Hybritech) vyžaduje další vyšetření a zvážení biopsie prostaty. Lékaři by si měli být vědomi toho, že výchozí koncentrace PSA nižší než 4 ng/ml u pacientů užívajících Avodart nevylučuje diagnózu rakoviny prostaty. Avodart způsobuje u pacientů s BHP pokles koncentrací PSA v séru po šesti měsících přibližně o 50%, a to i v přítomnosti rakoviny prostaty. I když mohou být individuální odchylky, pokles koncentrace PSA v séru přibližně o 50% je předpokladatelný a byl pozorován v celém rozpětí výchozích hodnot PSA (1,5 až 10 ng/ml). Proto pro interpretaci izolované hodnoty PSA u muže léčeného přípravkem Avodart po dobu šesti měsíců nebo déle je třeba hodnoty PSA vynásobit dvěma, aby byly srovnatelné s rozmezím u neléčených mužů. Takovouto úpravou se zachová citlivost a specifita vyšetření na PSA a udrží se jeho schopnost detegovat rakovinu prostaty. Každé trvalé zvyšování koncentrací PSA v séru během léčby přípravkem Avodart je nutno pečlivě vyhodnotit, včetně zvážení noncompliance k terapii přípravkem Avodart. Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po zastavení terapie přípravkem Avodart vracejí k výchozím hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k vázánému PSA zůstává konstantní i pod vlivem přípravku Avodart. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení rakoviny prostaty u mužů léčených přípravkem Avodart procento volného PSA, úprava této hodnoty se nezdá nutná. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během terapie dutasteridem a směrnice týkající se průkazu rakoviny prostaty - viz bod 4.4. Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu Souběžná aplikace dutasteridu s inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory P-glykoproteinu: Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro svědčí o tom, že tato metabolizace je katalyzována isoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6krát (při komedikaci verapamilem) až 1,8krát (při komedikaci diltiazemem) vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů. Dlouhodobá souběžná aplikace dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory isoenzymu CYP3A4 (např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně aplikovaný ketokonazol) může zvýšit sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není pravděpodobná větší inhibice 5alfa-reduktázy. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování dutasteridu. Je třeba podotknout, že v případě inhibice biotransformačního enzymu se dlouhý poločas může ještě více prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu. Podání 12 g cholestyraminu jednu hodinu před užitím 5 mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo farmakokinetiku dutasteridu. Vlivy dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv Dutasterid neměl vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje isoenzym CYP2C9 ani transportérový P-glykoprotein. Interakční studie in vitro svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje isoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4. V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů nebyly pozorovány farmakokinetické ani farmakodynamické interakce mezi dutasteridem a tamsulosinem nebo terazosinem. Při souběžné aplikaci dutasteridu s tamsulosinem po dobu až 9 měsíců v klinické studii zahrnující 327 pacientů nebyly pozorovány známky interakce mezi těmito dvěma léčivy. 4.6. Těhotenství a kojení Aplikace přípravku Avodart u žen je kontraindikována. Těhotenství Tak jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy, dutasterid inhibuje přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron a je-li podán gravidní ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj vnějšího mužského pohlavního ústrojí plodu (viz 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). U subjektů užívajících Avodart v dávkování 0,5 mg denně byla nalezena malá množství dutasteridu v semenu. Na základě studií u zvířat není pravděpodobné, že by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu mužského pohlaví, jestliže byla jeho matka exponována semenu pacienta léčeného přípravkem Avodart (toto riziko je největší v prvních 16 týdnech těhotenství). Nicméně, stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy, je-li nebo může-li být pacientova sexuální partnerka těhotná, doporučuje se, aby pacient zabránil expozici své partnerky semenu tím, že bude používat kondom. Kojení Není známo, zda se dutasterid vylučuje do lidského mléka. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na základě farmakodynamických vlastností dutasteridu se neočekává, že by terapie dutasteridem mohla ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8. Nežádoucí účinky V placebem kontrolovaných studiích III. fáze klinického hodnocení se vyskytly nežádoucí reakce u 19% z 2167 pacientů, kteří užívali dutasterid. V kontrolovaných klinických studiích byly během prvního roku terapie dutasteridem ohlášeny tyto nežádoucí reakce s incidencí vyšší než u placeba: Tělesná soustava Nežádoucí reakce Incidence Poruchy reprodukčního impotence 6,0% systému a choroby prsů narušené (snížené) libido 3,7% poruchy ejakulace 1,8% gynekomastie* 1,3% * včetně zvětšení prsů a/nebo bolestivosti prsů při tlaku. Incidence nežádoucích příhod časem klesá. Incidence vzácnějších nežádoucích reakcí nebo nežádoucích reakcí, které se mohou vyskytnout po dlouhodobé terapii v současnosti není známa. 4.9. Předávkování Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednotlivé denní dávky dutasteridu až 40 mg/den (80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců, aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických dávkách 0,5 mg denně. Avodart nemá specifické antidotum, a při suspektním předávkování se proto má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná péče. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy. Kód ATC klasifikace: G04C B02. Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje isoenzymy 5alfa-reduktázy typu 1 i typu 2, jež jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na 5alfa-DHT. Účinek na DHT/testosteron: Účinek denních dávek přípravku Avodart spočívající v redukci DHT je závislý na velikosti dávky a je pozorován za 1 (85% redukce) až 2 (95% redukce) týdny. U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávkování 0,5 mg denně činil průměrný pokles sérového DHT po 1 roce 94%, po 2 letech 93%, zatímco průměrný vzestup sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech byl 19%. Účinek na objem prostaty: Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p < 0,001). Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6% (z výcho
Hanz profil	adr \| Zasláno: 30. 7. 2005 14:26:20 výchozí hodnoty 54,9 cm3 na 42,1 cm3), oproti průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 cm3 na 53,7 cm3). Již za jeden měsíc se vyskytla také významná (p < 0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až do 24. měsíce. Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty o 17,8% (z výchozí hodnoty 26,8 cm3 na 21,4 cm3), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny prostaty o 7,9% v placebové skupině (z 26,8 cm3 na 27,5 cm3). Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP. KLINICKÉ STUDIE DUTASTERIDU: Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4325 mužských subjektů se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, objemem prostaty >= 30 cm3 a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml hodnocen Avodart v dávkování 0,5 mg denně, nebo placebo. V následujícím textu jsou uvedeny výsledky souhrnných analýz údajů z těchto studií. Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace (American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP. AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající Avodart byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Qmax (maximální proud moči): Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou >= 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající Avodart o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou přípravku Avodart byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Akutní retence moči a chirurgická intervence Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2%, ve skupině přípravku Avodart 1,8% (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že musí být dva roky léčeno 42 pacientů (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM. Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině 4,1%, ve skupině přípravku Avodart 2,2% (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že musí být dva roky léčeno 51 pacientů (95% interval spolehlivosti 33-109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci. Rozložení vlasů Účinek dutasteridu na rozložení vlasů ve studiích III. fáze klinického hodnocení nebyl formálně studován, inhibitory 5alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů a androgenní alopecií. Funkce štítné žlázy V jednoroční studii u zdravých mužů byla hodnocena funkce štítné žlázy. Při užívání dutasteridu byly stabilní hladiny volného thyroxinu, ale na konci jednoroční aplikace dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Protože však hladiny TSH byly variabilní, střední rozmezí TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstalo v normálních hranicích (0,5-5/6 MCIU/mL), hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí a byly podobné při aplikaci dutasteridu jako při aplikaci placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci štítné žlázy. Mammární neoplazie Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu mammy u pacientů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta užívavšího placebo. Vztah mezi karcinomem mammy a dutasteridem však není jasný. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60%. Biologická dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou. Distribuce Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (> 99,5%) vázán na plasmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65% koncentrací v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90% koncentrací v ustáleném stavu asi po 3 měsících. Koncentrace v ustáleném stavu (css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících nepřetržitého dávkování 0,5 mg jednou denně. Distribuce dutasteridu ze séra do semene činí průměrně 11,5%. Eliminace In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován isoenzymy 3A4 a 3A5 cytochromu P450 na tři monohydroxylované a jeden dihydroxylovaný metabolit. Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plasmatických koncentrací se 1,0 až 15,4% (průměrně 5,4%) podané dávky vyloučí ve formě intaktního dutasteridu s faeces. Zbytek je vylučován s faeces ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39%, 21%, 7% a 7% materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti podružných metabolitů (na každý z nich připadá méně než 5%). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1% dávky). Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat dvěma paralelními eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů. Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů. Senioři Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 roků po jednorázové dávce 5 mg. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 roků měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny 50-69 roků s věkovou skupinou 70 a více roků nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu. Renální dysfunkce Vliv renální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se vylučuje méně než 0,1% dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů s renální dysfunkcí mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plasmatických koncentrací dutasteridu (viz 4.2. Dávkování a způsob podání). Hepatální dysfunkce Vliv hepatální dysfunkce na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3. Kontraindikace). Protože je dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s hepatální dysfunkcí budou zvýšeny plasmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz 4.2. Dávkování a způsob podání a 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Obvyklé studie obecné toxicity, genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi. Studie reprodukční toxicity u potkaních samců prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám. Tak jako u jiných inhibitorů 5alfa-reduktázy, byla po podání dutasteridu potkaním a králičím samicím během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi potkaních samic po jejich spáření s dutasteridem medikovanými samci. Po podání dutasteridu samicím primátů během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen cestou mužského semene. Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu semenem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam všech pomocných látek Obsah tobolek: střední nasycené monodiacylglyceroly butylhydroxytoluen (E321). Plášť tobolek: želatina glycerol oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) střední nasycené triacylglyceroly lecithin červený potiskový inkoust obsahující červený oxid železitý (E172) jako barvivo, polyvinyl-acetát-ftalát propylenglykol a makrogol. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 4 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 st. C. 6.5. Druh obalu a velikost balení Blistr z matné PVC/PVDC/Al fólie obsahující 10 měkkých želatinových tobolek, baleny jsou po 10, 30 nebo 90 tobolkách. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit styku s prosakujícími tobolkami. Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz 4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford Road, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velká Británie. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/287/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1.12.2004 10. DATUM REVIZE TEXTU 1.12.2004 (č.j. 9063/04) //2004/12/01/V

Diskuze Více vlasů.cz » Konzervativní léčba padání vlasů »

Klinické studie finasteridu a dutasteridu